在國(guó)際范圍內(nèi)，仿制藥在保障基本醫(yī)療供給，滿足人民群眾藥品可及性和可負(fù)擔(dān)性、降低醫(yī)療衛(wèi)生費(fèi)用支出等方面發(fā)揮了重要的作用，市場(chǎng)滲透率和普及率顯著提升。國(guó)際市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)IMARC數(shù)據(jù)顯示，2020年全球仿制藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到3860億美元，到2026年預(yù)計(jì)將突破5000億美元。然而，在全球疫情對(duì)仿制藥市場(chǎng)的沖擊以及國(guó)內(nèi)大環(huán)境的雙重影響下，仿制藥企業(yè)正面臨著前所未有的壓力。

  作為仿制藥大國(guó)，如何為我國(guó)仿制藥企業(yè)的可持續(xù)發(fā)展培育“沃土”，是當(dāng)前和今后一個(gè)時(shí)期的重要任務(wù)。仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作是我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)具有歷史意義的重大事件，對(duì)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)整體升級(jí)具有重大意義。為借鑒國(guó)際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，以更好地理解我國(guó)仿制藥審評(píng)審批工作，本文綜述了國(guó)際重點(diǎn)國(guó)家（地區(qū)）的仿制藥審評(píng)審批制度，以期早日實(shí)現(xiàn)我國(guó)仿制藥質(zhì)量與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)接軌，幫助我國(guó)仿制藥企業(yè)走出國(guó)門(mén)，邁向國(guó)際市場(chǎng)。

01美國(guó)仿制藥審評(píng)審批程序

  在醫(yī)藥技術(shù)飛速發(fā)展和前所未有的多重挑戰(zhàn)下，美國(guó)FDA的仿制藥計(jì)劃（Generic Drug Program）切實(shí)保障了公眾能夠持續(xù)不斷的獲得價(jià)更廉、質(zhì)更高的藥物。

  當(dāng)前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的仿制藥將近2萬(wàn)種，每10張?zhí)幏街斜阌?張使用仿制藥，且在過(guò)去的十年間,仿制藥已為美國(guó)醫(yī)療健康系統(tǒng)節(jié)約達(dá)2.2萬(wàn)億美元的開(kāi)支。提高仿制藥供應(yīng)保障不僅有助于增強(qiáng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)性，更有助于提高公眾的治療效價(jià)和可及性。

（一）機(jī)構(gòu)職責(zé)

  FDA批準(zhǔn)的仿制藥約占美國(guó)處方的90%，所有獲批的仿制藥與原研藥在強(qiáng)度、質(zhì)量、性能和純度等方面均相同。作為世界公認(rèn)的最嚴(yán)格的藥品科學(xué)監(jiān)管機(jī)構(gòu)，F(xiàn)DA藥品審評(píng)與研究中心（CDER）下設(shè)的仿制藥辦公室（OGD）負(fù)責(zé)仿制藥審評(píng)，以確保向公眾提供高質(zhì)量、負(fù)擔(dān)得起的仿制藥。OGD由1個(gè)直屬辦公室和5個(gè)下屬辦公室組成，員工總數(shù)超過(guò)500人。

圖1：美國(guó)仿制藥辦公室組織結(jié)構(gòu)

來(lái)源：根據(jù)公開(kāi)資料整理  

  在1984年美國(guó)《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專(zhuān)利期修正法》（Hatch—Waxman法案）通過(guò)之前，仿制藥的審批程序與原研藥基本相同，仿制藥上市前需要與原研藥開(kāi)展相等的安全性和有效性等研究，導(dǎo)致仿制藥上市時(shí)間滯后、成本居高不下。Hatch—Waxman法案則極大地簡(jiǎn)化了仿制藥上市審批程序，仿制藥企業(yè)無(wú)需提交全面的臨床研究資料，只需證明仿制藥與原研藥具有生物等效性即可，稱(chēng)為簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)（Abbreviated New Drug Application，ANDA）。此外，F(xiàn)DA還建立了仿制藥生物等效性的具體指南數(shù)據(jù)庫(kù)，為仿制藥企業(yè)開(kāi)展生物等效性研究提供指導(dǎo)和幫助。

（二）參比制劑

  為了避免仿制藥與原研藥在療效上出現(xiàn)偏差，F(xiàn)DA規(guī)定了相同化學(xué)成分藥物的參比制劑，仿制藥只能將該參比制劑作為評(píng)價(jià)體內(nèi)或體外治療等效性的標(biāo)準(zhǔn)藥物。仿制藥與參比制劑應(yīng)具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑和說(shuō)明書(shū)。FDA將仿制藥參比制劑分為藥學(xué)參比制劑（reference listed drug，RLD）和生物等效性參比制劑（reference standard，RS）。

表1：美國(guó)仿制藥參比制劑

  來(lái)源：根據(jù)公開(kāi)資料整理注：《經(jīng)過(guò)治療等效性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations），簡(jiǎn)稱(chēng)橙皮書(shū)（Orange Book），收錄經(jīng)由FDA審批的全部藥品。

（三）審評(píng)程序

  仿制藥企業(yè)按照相應(yīng)的要求完成生物等效性研究后，即可向OGD提交ANDA。申請(qǐng)者需提交包括管理和處方信息、總結(jié)和概述、產(chǎn)品質(zhì)量信息和臨床研究報(bào)告等4個(gè)部分的通用技術(shù)文件（CTD），其中最核心的“臨床研究報(bào)告”提交的是生物等效性方面的信息。經(jīng)過(guò)初步審查資料完整性后，技術(shù)審評(píng)員同步開(kāi)始質(zhì)量審評(píng)、生產(chǎn)企業(yè)設(shè)施檢查、標(biāo)簽審評(píng)和生物等效性審評(píng)，通過(guò)審評(píng)后即可獲得ANDA批準(zhǔn)，審評(píng)時(shí)限一般為180天左右。

  OGD在支持仿制藥開(kāi)發(fā)和評(píng)估方面還采取了一系列積極主動(dòng)和協(xié)作的舉措，有利于企業(yè)開(kāi)發(fā)和提交更高質(zhì)量的仿制藥申請(qǐng)，進(jìn)而讓公眾更及時(shí)地獲得安全、有效的仿制藥。

1.問(wèn)答式審評(píng) 

  問(wèn)答式審評(píng)（Question based Review，QbR）是指OGD開(kāi)發(fā)的一項(xiàng)基于問(wèn)題的審查，用于對(duì)ANDA的化學(xué)、制造與控制（Chemistry，Manufacturing and Controls，CMC）評(píng)估，重點(diǎn)在于審查藥物的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Quality Attributes，CQA）。

  QbR審評(píng)原則：1）產(chǎn)品質(zhì)量源于產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)和制造，產(chǎn)品測(cè)試只用于質(zhì)量的確認(rèn)；2）基于仿制藥風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行審評(píng)，并最大限度地合理運(yùn)用審評(píng)時(shí)間、精力和資源；3）基于現(xiàn)有審評(píng)體系的良好經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行審評(píng)；4）運(yùn)用前沿科學(xué)理論與知識(shí)，加強(qiáng)與申辦者交流，確保高質(zhì)量審評(píng)。

  QbR目的和意義：1）幫助OGD有效評(píng)估制劑的CQA并有力控制配方、生產(chǎn)工藝及參數(shù)；2）幫助制藥企業(yè)了解OGD審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，提高審評(píng)透明度；3）指導(dǎo)制藥企業(yè)將藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念用于仿制藥開(kāi)發(fā)，保證藥品質(zhì)量并有助于對(duì)仿制藥開(kāi)發(fā)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。

  通過(guò)QbR可有效指導(dǎo)作為ICH通用技術(shù)文件(CTD)一部分的質(zhì)量綜述（QOS）的內(nèi)容和格式，使申辦者通過(guò)QOS即可直接提交QbR問(wèn)題的答案，避免重復(fù)提交和回答OGD的問(wèn)題，極大地減少了審評(píng)時(shí)間以及最大限度地減少與長(zhǎng)周期審批相關(guān)的低效、耗時(shí)的環(huán)節(jié)，特別是在審評(píng)普通藥品的情況下。

2.Pre-ANDA計(jì)劃

  Pre-ANDA計(jì)劃，即ANDA提交前計(jì)劃（pre-ANDA program）是2017年美國(guó)總統(tǒng)簽署的《仿制藥使用者付費(fèi)法案II》（GDUFA II）中規(guī)定的一項(xiàng)新計(jì)劃，旨在為ANDA申請(qǐng)者向FDA提交ANDA之前提供幫助，協(xié)助申請(qǐng)者提交完整申請(qǐng)、提高監(jiān)管機(jī)構(gòu)審評(píng)效率、減少?gòu)?fù)雜仿制藥ANDA審評(píng)輪次，最終達(dá)到提高復(fù)雜仿制藥可及性的目標(biāo)。該援助計(jì)劃包括ANDA前會(huì)議。

  對(duì)于ANDA申請(qǐng)者來(lái)講，Pre-ANDA計(jì)劃是一個(gè)具有一定價(jià)值的信息資源，通過(guò)書(shū)面溝通和會(huì)議，可為申請(qǐng)者提供產(chǎn)品開(kāi)發(fā)協(xié)助以及提交前和中期審查周期會(huì)議，以幫助闡明產(chǎn)品開(kāi)發(fā)早期和申請(qǐng)審查期間的監(jiān)管意圖。Pre-ANDA會(huì)議類(lèi)型包括：藥物研發(fā)會(huì)議（Product development meeting）、提交申請(qǐng)前會(huì)議（Pre-submission meeting）、審評(píng)中期會(huì)議（Mid-review cycle meeting）。

  Pre-ANDA計(jì)劃重點(diǎn)關(guān)注復(fù)雜仿制藥產(chǎn)品，例如一些吸入或注射產(chǎn)品，即使在產(chǎn)品專(zhuān)利和獨(dú)占權(quán)不再阻礙仿制藥批準(zhǔn)之后，其對(duì)于仿制藥企業(yè)仍具有一定的挑戰(zhàn)性，導(dǎo)致部分仿制藥領(lǐng)域缺乏競(jìng)爭(zhēng)。通過(guò)Pre-ANDA計(jì)劃，可以幫助仿制藥企業(yè)致力于競(jìng)爭(zhēng)尚不充分的領(lǐng)域，以期提高研發(fā)回報(bào)率。

3.藥品競(jìng)爭(zhēng)行動(dòng)計(jì)劃（DCAP）

  2017年，F(xiàn)DA宣布實(shí)施藥品競(jìng)爭(zhēng)行動(dòng)計(jì)劃（Drug Competition Action Plan，DCAP），以進(jìn)一步鼓勵(lì)仿制藥良性競(jìng)爭(zhēng)，提高仿制藥審評(píng)效率、監(jiān)管科學(xué)性和透明度。

  DCAP重點(diǎn)關(guān)注3個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域：提高仿制藥開(kāi)發(fā)、審評(píng)和批準(zhǔn)的效率；最大限度地提高復(fù)雜仿制藥的監(jiān)管科學(xué)性和透明度；填補(bǔ)漏洞，使原研藥企業(yè)能夠以阻礙仿制藥競(jìng)爭(zhēng)的方式與監(jiān)管體系“博弈”。

  創(chuàng)新藥物的開(kāi)發(fā)至關(guān)重要，然而一旦其專(zhuān)利和獨(dú)占期結(jié)束，獲得低成本替代品對(duì)公眾健康乃至國(guó)家醫(yī)療健康系統(tǒng)具有重要意義。FDA通過(guò)DCAP，幫助消除了仿制藥開(kāi)發(fā)和市場(chǎng)準(zhǔn)入的障礙，進(jìn)一步刺激市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，使公眾能夠以可負(fù)擔(dān)的價(jià)格獲得所需的藥物。

（四）市場(chǎng)保護(hù)

  美國(guó)具有比較完整的仿制藥法律法規(guī)體系，Hatch—Waxman法案中規(guī)定了首仿藥制度、專(zhuān)利期補(bǔ)償制度、市場(chǎng)獨(dú)占制度等制度。其中，首仿藥的專(zhuān)利挑戰(zhàn)制度及180天市場(chǎng)獨(dú)占期的規(guī)定，在一定程度上保護(hù)了首仿藥企業(yè)的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。這些制度共同平衡了仿制藥企業(yè)和原研藥企業(yè)的利益，既促進(jìn)了原研藥的創(chuàng)新，也促進(jìn)了仿制藥的加速上市。

  總結(jié)：通過(guò)對(duì)美國(guó)仿制藥審評(píng)審批程序進(jìn)行梳理可以看出，美國(guó)設(shè)立專(zhuān)門(mén)機(jī)構(gòu)審評(píng)仿制藥，由專(zhuān)業(yè)的審評(píng)人員負(fù)責(zé)仿制藥審評(píng)工作。此外，F(xiàn)DA建立了各種類(lèi)型的數(shù)據(jù)庫(kù)，并針對(duì)每個(gè)藥品均制定了生物等效性試驗(yàn)指南，企業(yè)只需參照指南規(guī)范操作即可。

02 歐盟仿制藥審評(píng)審批程序

  作為歐洲醫(yī)療保健系統(tǒng)的基石，仿制藥在審評(píng)、質(zhì)量、制造、上市后監(jiān)管、藥物警戒等方面受到嚴(yán)格的歐盟和各成員國(guó)法規(guī)的約束，以確保最高水平的安全性、質(zhì)量和有效性。隨著醫(yī)療保健服務(wù)需求的不斷增長(zhǎng)，仿制藥為患者提供了可負(fù)擔(dān)得起的治療方法，顯著提高了藥物可及性，進(jìn)一步改變了歐洲醫(yī)療保健體系。

（一）機(jī)構(gòu)職責(zé)

  歐盟是由27個(gè)成員國(guó)組成的聯(lián)盟，各成員國(guó)通過(guò)共同簽署的條約協(xié)調(diào)和約束各自的行政行為，因此歐盟的藥品審評(píng)審批程序和制度較美國(guó)和中國(guó)等其他國(guó)家更為復(fù)雜，目前尚未建立統(tǒng)一的審評(píng)審批程序。

  歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）下設(shè)的人用藥品委員會(huì)（CHMP）負(fù)責(zé)處理人用藥品注冊(cè)審評(píng)中的科學(xué)技術(shù)問(wèn)題，負(fù)責(zé)對(duì)上市前藥品進(jìn)行評(píng)估、對(duì)上市后藥品進(jìn)行監(jiān)管、對(duì)各成員國(guó)不一致意見(jiàn)進(jìn)行仲裁。

（二）參比制劑

  與美國(guó)不同，EMA沒(méi)有橙皮書(shū)，也沒(méi)有法定的參比制劑，但這并不意味著在歐洲開(kāi)發(fā)仿制藥不需要參比制劑。根據(jù)2001/83/EC指令，參比制劑是指根據(jù)相關(guān)要求經(jīng)審評(píng)在歐盟獲有關(guān)成員國(guó)批準(zhǔn)上市的藥品，其資料應(yīng)按照CTD格式和要求提交（包括藥學(xué)、臨床前和臨床研究等相關(guān)信息），且已在歐洲至少上市銷(xiāo)售8年的藥品。鑒于歐盟是由多成員國(guó)組成，因此沒(méi)有統(tǒng)一的參比制劑目錄，申辦者可以根據(jù)審評(píng)方式的不同，選擇不同的參比制劑。此外，若申辦者的目標(biāo)成員國(guó)未有相應(yīng)的參比制劑上市，則可選擇已被歐盟委員會(huì)或其他成員國(guó)監(jiān)管當(dāng)局批準(zhǔn)上市的參比制劑展開(kāi)研究。

1.集中審評(píng)程序上市的參比制劑：仿制藥申請(qǐng)自動(dòng)按照集中審批程序進(jìn)行，申請(qǐng)人需與EMA提前進(jìn)行溝通，且所使用的參比制劑信息需列入藥品的公開(kāi)評(píng)估報(bào)告中。

2.非集中審評(píng)程序上市的參比制劑：申請(qǐng)人需要申請(qǐng)并說(shuō)明產(chǎn)品滿足以下條件即可選擇集中審評(píng)程序：（1）具有顯著的治療新穎性、科學(xué)性或者技術(shù)創(chuàng)新性；（2）產(chǎn)品在整個(gè)歐盟范圍上市后對(duì)患者是有意義的。

（三）審評(píng)程序

  歐盟的仿制藥申請(qǐng)上市主要通過(guò)集中審評(píng)程序和非集中審評(píng)程序，其中非集中審評(píng)程序包括互認(rèn)可審批程序和成員國(guó)審批程序。

1.集中審評(píng)程序 

  審評(píng)對(duì)象：1）仿制藥的參比制劑通過(guò)集中審評(píng)程序上市的，該仿制藥可以自動(dòng)按照集中審評(píng)程序進(jìn)行申請(qǐng)，在遞交材料前需與EMA溝通，表明希望通過(guò)集中審評(píng)程序進(jìn)行申報(bào)。2）仿制藥的參比制劑通過(guò)非集中審評(píng)程序上市的，申辦者申請(qǐng)時(shí)需說(shuō)明該產(chǎn)品滿足以下條件：①具有顯著的治療新穎性、科學(xué)性或技術(shù)創(chuàng)新性；②產(chǎn)品在整個(gè)歐盟范圍上市對(duì)歐盟患者具有治療效果。

  審評(píng)流程：EMA負(fù)責(zé)對(duì)申請(qǐng)集中審評(píng)程序的上市許可申請(qǐng)進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，CHMP在210內(nèi)給予審評(píng)意見(jiàn)和評(píng)估報(bào)告。材料審核通過(guò)后，申請(qǐng)者需在46天內(nèi)提交相關(guān)資料。CHMP形成最終報(bào)告并提交歐盟委員會(huì)及各成員國(guó)，歐盟委員會(huì)決定是否同意上市許可。通過(guò)該程序上市的藥品可以在歐盟各成員國(guó)中自由流通和銷(xiāo)售使用。

2.非集中審評(píng)程序 

（1）互認(rèn)可審評(píng)程序

  審評(píng)對(duì)象：1）適用于申請(qǐng)?jiān)跀?shù)個(gè)歐盟成員國(guó)同時(shí)上市，且也不屬于強(qiáng)制集中審評(píng)程序范疇的仿制藥。2）已經(jīng)在至少一個(gè)歐盟成員國(guó)獲準(zhǔn)上市，且希望在其他成員國(guó)獲得同樣批準(zhǔn)的仿制藥。

  審評(píng)流程：以首個(gè)批準(zhǔn)仿制藥的國(guó)家為參照成員國(guó)，同時(shí)向參照國(guó)和意向成員國(guó)提交申請(qǐng)。參照成員國(guó)通過(guò)申請(qǐng)后，即可在參照成員國(guó)及意向成員國(guó)境內(nèi)銷(xiāo)售使用該藥品，審評(píng)流程在90天內(nèi)完成。若成員國(guó)之間出現(xiàn)爭(zhēng)議，則由CHMP進(jìn)行仲裁。

（2）成員國(guó)審評(píng)程序 

  審評(píng)對(duì)象：適用于申報(bào)的仿制藥僅計(jì)劃在意向成員國(guó)上市，且該產(chǎn)品不屬于強(qiáng)制集中審評(píng)程序范疇的仿制藥。

  審評(píng)流程：申請(qǐng)者向意向成員國(guó)提交申請(qǐng)，由意向成員國(guó)監(jiān)管當(dāng)局依照其法規(guī)和技術(shù)要求對(duì)仿制藥進(jìn)行審評(píng)，通過(guò)后即可在該成員國(guó)境內(nèi)銷(xiāo)售使用。

（四）市場(chǎng)保護(hù)

  歐盟是世界上藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)獨(dú)占保護(hù)期最長(zhǎng)的地區(qū)，EMA給予新藥長(zhǎng)達(dá)8年的數(shù)據(jù)保護(hù)期，外加2年的市場(chǎng)獨(dú)占期，共10年的市場(chǎng)保護(hù)期。當(dāng)新藥8年保護(hù)期到期后，仿制藥企業(yè)可以遞交上市申請(qǐng)，審批通過(guò)后，需要等到2年市場(chǎng)獨(dú)占期到期后方可投放上市。此外，在8年數(shù)據(jù)保護(hù)期中，若參比制劑獲得一個(gè)或多個(gè)新藥的臨床適應(yīng)癥的許可，且批準(zhǔn)前的科學(xué)評(píng)價(jià)表明該新適應(yīng)癥能提供比現(xiàn)有治療更顯著的臨床療效，則參比制劑可獲得額外1年的市場(chǎng)保護(hù)期，即10年的市場(chǎng)保護(hù)期最多可延長(zhǎng)至11年。

  總結(jié)：通過(guò)對(duì)歐盟仿制藥審評(píng)審批程序進(jìn)行梳理可以看出，歐盟雖未建立統(tǒng)一的審評(píng)制度，但在嚴(yán)格的藥品監(jiān)管體制下，其一直致力于向公眾提供安全、可及的藥品。

03 中國(guó)仿制藥審評(píng)審批程序

  作為人口以及重大疾病高發(fā)病率及死亡率的大國(guó)，仿制藥戰(zhàn)略是我國(guó)藥品安全戰(zhàn)略的重要組成部分，不僅關(guān)系到仿制藥企業(yè)的生死存亡，更關(guān)系公眾基本健康權(quán)的保障。我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)政策從2012年開(kāi)始啟動(dòng)，自2015年藥品審評(píng)審批制度改革以來(lái)，仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作持續(xù)推進(jìn)。

  在各方力量共同推動(dòng)下，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)品種的臨床意義、經(jīng)濟(jì)價(jià)值逐漸顯現(xiàn)，越來(lái)越多的擁有與原研藥同等療效、價(jià)格更實(shí)惠的仿制藥“見(jiàn)世”，不斷滿足日益增長(zhǎng)的醫(yī)療需求，極大地促進(jìn)了我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

（一）機(jī)構(gòu)職責(zé)

  我國(guó)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作最初是由中國(guó)食品藥品檢定研究院負(fù)責(zé)，2017年9月轉(zhuǎn)移到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“藥審中心”）負(fù)責(zé)受理和審評(píng)審批。仿制藥一致性評(píng)價(jià)技術(shù)審評(píng)涉及的部門(mén)主要包括統(tǒng)計(jì)與臨床藥理學(xué)部、化藥藥學(xué)部門(mén)、臨床部門(mén)、合規(guī)處及業(yè)務(wù)管理處等，完成一系列審評(píng)流程后，由藥審中心作出最終的行政審批決定。隨著藥品監(jiān)督管理體制不斷改革與完善，仿制藥審評(píng)主體、審評(píng)程序不斷明晰，審評(píng)團(tuán)隊(duì)不斷發(fā)展，審評(píng)效率得到了顯著提升。

（二）參比制劑

  2016年3月5日，國(guó)務(wù)院辦公室印發(fā)的《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》明確，仿制藥與被仿制藥的一致性應(yīng)包括體系一致、藥學(xué)等效、生物等效/治療等效。根據(jù)《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告》，仿制藥企業(yè)應(yīng)參照以下順序選擇參比制劑備案：原研藥品，在原研企業(yè)停止生產(chǎn)的情況下，可選擇美國(guó)、日本或歐盟批準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的藥品。對(duì)于化學(xué)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的品種，如仿制藥企業(yè)所選用的參比制劑尚不在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的參比制劑目錄中，申請(qǐng)人需盡快在參比制劑申請(qǐng)平臺(tái)提出參比制劑遴選申請(qǐng)。

（三）審評(píng)程序

  仿制藥一致性評(píng)價(jià)的對(duì)象為化學(xué)藥品，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審評(píng)審批的，均須開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)，包括國(guó)產(chǎn)仿制藥、進(jìn)口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種。開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)首先要對(duì)申報(bào)藥物開(kāi)展藥學(xué)研究。要與所選的參比制劑進(jìn)行全面對(duì)比研究，依據(jù)該藥品的特點(diǎn)和分類(lèi)，驗(yàn)證其是否符合生物等效性試驗(yàn)豁免。開(kāi)展生物等效性試驗(yàn)首先需要進(jìn)行備案，在符合規(guī)定的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，試驗(yàn)完成后，報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行形式審查，藥審中心進(jìn)行立卷審查，120天內(nèi)完成技術(shù)審評(píng)工作，最終由藥審中心作出行政審批決定（20天）。

（四）市場(chǎng)保護(hù)

  我國(guó)的橙皮書(shū)即《中國(guó)上市藥品目錄集》，于2017年12月29日首次發(fā)布。首部《中國(guó)上市藥品目錄集》收錄了131個(gè)品種，203個(gè)品種規(guī)格，包含了專(zhuān)利和數(shù)據(jù)保護(hù)等信息，可為仿制藥企業(yè)降低專(zhuān)利侵權(quán)風(fēng)險(xiǎn)，為實(shí)施專(zhuān)利鏈接制度提供數(shù)據(jù)支持。2018年，《藥品試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)實(shí)施辦法（暫行）》中明確，對(duì)創(chuàng)新化學(xué)藥設(shè)置最高6年的數(shù)據(jù)保護(hù)期，保護(hù)期內(nèi)不批準(zhǔn)同品種上市；對(duì)在中國(guó)與境外同步申請(qǐng)上市的創(chuàng)新藥給予最長(zhǎng)5年的專(zhuān)利保護(hù)期限補(bǔ)償；對(duì)罕見(jiàn)病用藥或兒童專(zhuān)用藥，自該適應(yīng)癥首次在中國(guó)獲批之日起給予6年數(shù)據(jù)保護(hù)期。

04 總結(jié)

  仿制藥一致性評(píng)價(jià)是一項(xiàng)復(fù)雜的工作，國(guó)際上尚未有可復(fù)制的、完整成熟的制度體系可借鑒。為積極推進(jìn)仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作，我國(guó)陸續(xù)出臺(tái)了相應(yīng)的評(píng)價(jià)方法和程序，審評(píng)審批工作機(jī)制逐漸明晰和完善。隨著我國(guó)藥品專(zhuān)利制度的不斷探索和逐漸完善，我國(guó)醫(yī)藥研發(fā)的積極性和新藥的可及性將得到顯著提升。

  通過(guò)對(duì)美國(guó)、歐盟和中國(guó)仿制藥審評(píng)審批程序進(jìn)行梳理，可以看到國(guó)際先進(jìn)的審評(píng)制度以及我國(guó)不斷更新和完善的審評(píng)體系。這些制度體系在一定程度上激發(fā)了制藥企業(yè)為自身生存發(fā)展而改進(jìn)的動(dòng)力，是提高仿制藥質(zhì)量的重要途徑。同時(shí)，需要注意的是，當(dāng)前仿制藥審評(píng)工作尚存在一些亟需解決的問(wèn)題，如參比制劑遴選中存在爭(zhēng)議的品種、尚未建立符合我國(guó)國(guó)情的且具有中國(guó)特色的藥品專(zhuān)利制度等等。在仿制藥和國(guó)際化的道路上，中國(guó)還任重道遠(yuǎn)。仿制藥審評(píng)審批政策改革是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需要監(jiān)管部門(mén)、制藥企業(yè)等各方面資源協(xié)調(diào)、配合，在此前取得的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索、評(píng)估，不斷優(yōu)化我國(guó)仿制藥審評(píng)審批流程，加快高質(zhì)量仿制藥審批和“見(jiàn)世”速度。

參考文獻(xiàn)：[1]FDA.Office of Generic Drugs 2020 Annual Report［EB /OL］．[2021-2-11]. https://www.fda.gov/drugs/generic-drugs/office-generic-drugs-2020-annual-report.[2]EMA.Questions and answers on generic medicines［EB /OL］．[2012-11-22].

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本文來(lái)源于火石創(chuàng)造 作者 | 李晨碩